Noch in der letzten gesamtjugoslawischen Volkszählung 1991, als der Zerfall des Staates schon begonnen hatte, bezeichnete er sich als „Jugoslawe“, also als „Südslawe“.
Doch als in jenem Jahr im zerfallenden Jugoslawien die Bürgerkriege begannen, war er von Anfang an vorderster Front auf serbischer Seite beteiligt. Nach einigen Monaten im damals schon unruhigen Kosovo wurde er im Juni 1991 nach Knin in Kroatien versetzt, wo es schon in den Monaten zuvor Auseinandersetzungen zwischen kroatischer Polizei und paramilitärischen serbischen Einheiten gegeben hatte. Die Jugoslawische Volksarmee stand dort auf der Seite der serbischen Aufständischen gegen den entstehenden kroatischen Staat.
Mladic soll wesentlichen Anteil daran gehabt haben, den Milizen der „Serbischen Republik Krajina“, die zahlreiche Kriegsverbrechen begingen, militärisch den Rücken freizuhalten. Aus Knin kehrte Mladic im Frühjahr 1992 als General in seine in Aufruhr befindliche Heimatrepublik zurück - und als gewaltsamer Verfechter der Idee eines Großserbiens, das überall dort sei, wo Serben begraben liegen. Am 12. Mai 1992 wird Mladic zum Oberbefehlshaber des Generalstabs der Armee der Serbenrepublik von Bosnien-Hercegovina ernannt.